阿里在大学戏剧活动中爱上表演，大学毕业之后赴纽约大学攻读表演硕士学位 。

2002年，参演由里克·拉马克执导的犯罪类电视剧《灵眼神探》。2003年，与詹姆斯·丹顿、凯莉·拉瑟福德联合出演犯罪类电视剧《Threat Matrix》。2004年7月11日，由瑞内·埃切瓦里执导的科幻类电视剧《4400》在美国首播，阿里在剧中饰演拥有超能力的理查德·泰勒 。

2008年12月25日，由大卫·芬奇执导的剧情片《本杰明·巴顿奇事》在美国上映，阿里在片中饰演养老院中逆龄生长的本杰明·巴顿善良的养父Tizzy 。2009年，参演由罗伯特·斯文克执导的刑侦类电视剧《千谎百计》 ；2月27日，参演的剧情片《穿越国境》在美国上映，该片由韦恩·克莱默执导。

2010年4月11日，在播出的灾难类电视剧《劫后余生》中饰演国王安东尼；7月9日，参演的科幻电影《铁血战士》在美国上映，该片由沙恩·布莱克执导 ；同年，出演惊悚片《死亡痕迹》。2011年7月11日，由尼克·科普斯执导的科幻电影《阿尔法战士》在上映，阿里在片中饰演拥有超能力的阿尔法战士Nathan Cley 。

2012年，参演由德里克·斯安弗朗斯执导的剧情片《松林外》 。2013年2月1日，主演的电视剧《纸牌屋》在美国首播，阿里在剧中饰演为雷蒙德·塔斯克做代言人的政治家雷米·丹顿；同年，参演由约翰·塞尔斯执导的的惊悚片《为了姐妹》 。

2014年1月12日，参演由凯瑞·福永执导的电视剧《真探》在美国首播 ；2月8日，参演的科幻片《饥饿游戏3：嘲笑鸟（上）》，阿里在片中饰演13区的安全负责人博格斯 ；同年，参演剧情短片《最高权力》；4月27日，参加电视脱口秀节目《约翰·奥利弗上周今夜秀》。2015年9月8日，参加电视脱口秀节目《史蒂芬·科拜尔深夜秀》；11月20日，参演的科幻片《饥饿游戏3：嘲笑鸟（下）》在中国上映 。

2016年，主演由Justin Tipping执导的冒险片《无敌球鞋》；6月24日，由加里·罗斯执导的剧情片《琼斯的自由国度》上映，阿里在片中饰演黑人奴隶首领摩西；9月30日，参演的电视剧《卢克·凯奇》上映 ；10月21日，由巴里·杰金斯执导的剧情片《月光男孩》上映，阿里在片中饰演与喀戎成为朋友的毒贩胡安；同年，参演剧情片《隐藏人物》 。

2017年1月，凭借剧情片《月光男孩》获得第28届棕榈泉国际电影节年度突破表演奖 ；1月22日，参演的剧情片《洛葛仙妮》上映；同年，出演电视剧《侦探双雄》；2月27日，凭借剧情片《月光男孩》获得第89届奥斯卡金像奖最佳男配角奖 。2018年9月，在上映的剧情片《绿皮书》中饰演谈吐不凡的古典乐钢琴家唐；12月21日，科幻动画片《蜘蛛侠：平行宇宙》在中国上映，阿里在片中饰演终极宇宙里的蜘蛛侠迈尔斯的叔叔。

2019年1月，凭借剧情片《绿皮书》获得第76届美国电影电视金球奖电影类最佳男配角奖 ；1月13日，参演的电视剧《真探第三季》在美国首播；2月25日，凭《绿皮书》再次获得第91届奥斯卡金像奖最佳男配角奖 ；同月，在上映的科幻电影《阿丽塔：战斗天使》中饰演黑市商人维克特 。

2020年2月，将主演苹果流媒体Apple TV+的原创新片《天鹅之歌》(Swan Song，暂译)，同时也是该电影的制作人之一。

马赫沙拉·阿里3岁时父母离异，阿里跟着妈妈生活，他的父亲曾在电视节目中获得舞蹈冠军，从此移居纽约并在百老汇拥有事业，阿里会在每年暑假同爸爸相聚，并大量接触电影、音乐剧，在马赫沙拉·阿里20岁时父亲离世 。

马赫沙拉·阿里的妻子是Amatus-Sami Karim ，2017年，马赫沙拉·阿里的女儿出生 。

马赫沙拉·阿里所塑造的角色可谓各个经典 ，他十分自信于自己的表演跨度和对角色 ，在他和《绿皮书》的光环下，其他竞争者都稍微逊色一筹 ，他把钢琴家的优雅、孤僻演绎得淋漓尽致，每一帧画面都是戏 。（《新京报》、环球网、腾讯网、1905电影网综合评）

马赫沙拉·阿里一直有不俗的运动天赋 ，他在电影里能弹钢琴，在银幕外会打篮球 ；虽然阿里在很多影视剧作品中都是配角，但依然挡不住他的光芒，他的演技精湛细腻 ，饰演的角色跨度很大，性格、身份几乎没有雷同 。（《华西都市报》、人民网、《钱江晚报》综合评）