1926年（昭和元年）12月9日，佐田启二出生于京都市下京区，长大后进入京都市立第二商业学校学习，接着进入早稻田大学政治经济学部学习 。

1947年（昭和22年），在木下惠介导演的《不死鸟》中，突然被选为与当时的大明星田中绢代演对手戏，自此开始打响名号。

接着，出演在菊田一夫原作的日本放送协会广播剧电影化的作品《钟の鸣る丘》，在国民中获得人气。与几乎同时出道的高桥贞二、鹤田浩二一起被称为“「松竹戦後の三羽乌」”。

1953年（昭和28年），与岸惠子共同出演《君の名は》，名符其实地成为了头号演员。

1956年（昭和31年），出演小林正树导演的电影《あなた买います》，在与伊藤雄之助的对手戏中展现出令人毛骨悚然的演技，由此获得了毎日映画コンクール、日本电影蓝丝带奖最佳男主角奖。

之后，还出演木下惠介导演的《亦喜亦悲几度秋》、小津安二郎导演的《秋刀鱼之味》等电影作品。

1964年（昭和39年）8月13日，和妻子一起去信州蓼科高原的别墅避暑。8月17日凌晨因为工作要回东京，所以决定坐司机开的轿车回东京。上午6点30分左右，在山梨县韭崎市韭崎町的盐川桥发生连环撞车事故。

事故中本人头部的骨头和右臂骨折，后被送到了韭崎市立医院，上午11点多左右死亡，享年三十七岁。

当时包括本人在内共有四人乘坐汽车，司机头部受伤两个月，日刊体育记者脸部骨折重伤一个月，义弟右肩受了一周轻伤。

演员中井贵一、女演员兼随笔作家中井贵惠是其子女。