古代的一所监狱发生了严重的鼠患，成千上万的老鼠袭来，可以瞬间把一个狱卒淹没。数秒内，国人谨慎一具白骨，很快数欢就蔓延到了全程，不少百姓死于鼠群，肯是不仅如此，被老鼠咬过的人还会得鼠疫，一旦得病三日内必死。就在这危急关头，有位年轻官员皆令调查和治理此市，它的名字叫做狄仁杰，这是他成为大理寺卿之前的故事，一位女神，一相狄仁杰介绍了鼠疫的恐怖，劝告她立即烧毁尸体，以免病毒继续传播。当情人节来到陈中太守前禀告此事，他发现太瘦，却不像个太守，像个流浪汉，他腿疼坐着，对狄仁杰报告的灾难爱理不理，这碗狄仁杰准备送同行的神医女儿回城南以滚，却发现陈楠已经被太守封锁了，理由吗，是因为那边是重疫区。第二天，他们想出城，路上看见很多同样出城的百姓，原来鼠疫的消息已经传开，人人自危，都想仙桃，但已经晚了，成本已经关闭。

    城墙上有个军官严令封城，原来是皇上害怕鼠疫扩散，不分黑白，一概封城，可是下头的百姓都是健康之人，他们哪里肯在城里等死，大家群情激奋，场面渐渐有点时空，狄仁杰拼命劝说，谁也不听，他赶紧带着女孩往后退几步，果然，百姓开始硬床，墙上军官发令射箭射死了强冲关卡的百姓，狄仁杰看不下去了，他去找太守，没想到太瘦更绝望，他说，军官也掐断了城里的水源，不出三日，城里就会断水，不出七日，健康人也不会死，而太守把粮仓水库全都搬进他的府内，为了防止鼠疫爆发，还封住了隔离区入口，他准备放弃疫区的百姓来换剩下人的性命，狄仁杰不同意，因为只有城南的神医才有希望做出鼠疫解药。在来到隔离区冠强看见这里已经尸堆如山，都是患鼠疫的百姓，为什么会这样？就在这时，远处迷雾里突然冲出来很多人逃关卡，拼命跑来，他们如风如狂，上来就看，有的还上牙咬，结果都被官兵悉数杀死。狄仁杰抓住一人，问他为什么命都不要，他说没东西吃，反正都是死。不久又是满地尸体，狄仁杰星级带着女一就要过关，却又被官兵拦住，原来隔离区的人也不能过去一区，狄仁杰只能找别的办法，他决定偷偷潜进城南，为了如此，还要找两个帮手。于是他来到了监狱，找了一个功夫了得，又了解鼠疫的囚徒，用减刑的条件要他陪他闯一遭一区求图答应了。然后狄仁杰又去找另一个女囚。

    老李坐着一个女孩，见到狄仁杰特别高兴，这是一个深爱狄仁杰的女贼，因为想引起他的注意，到处偷东西，结果给他抓了起来，狄仁杰求他帮一个忙，带她从她了解的地道到疫区去，因为一局已经成了地狱，此行非常危险，但女贼满口答应，你想去我就陪你去。于是他们穿过地道，终于来到了疫区，书亦已经让这里变为死地，大街上全是尸体，到处是哭声咳嗽声，狄仁杰来到一滚蛋，神医也说没有解救鼠疫的办法，他又决定去找鼠疫的源头，第一个感染者在监狱，那就从监狱查起，女贼觉得太危险券狄仁杰不要继续查了，但狄仁杰没有答应，两人吵了起来，女贼有点生气，他觉得狄仁杰太无私，却不够自私，他总是为天下苍生而活，可他们的儿女情长怎么办？他一气跑了，狄仁杰没在意，带着囚徒继续往里查，果然查出了怪事，地牢竟然被偷偷改成了炼丹房，里面到处都是腐尸，死亡时间正好和鼠疫发生时间重合，看来这里就是鼠疫的源头。

    另一边，落单的女贼突然听到一声老鼠叫是从墙上的洞里传来的，他扔了一个火霞进去，本想驱赶，没想到却引来了更多的老鼠，它一路狂奔，终于和狄仁杰会和，他们用火把驱赶鼠群，老鼠朝他们越逼越近，但到了某个地方，突然开始撤退，很快消失的一干二净。狄仁杰马上意识到后面又让数群更害怕的东西，他们走了进去，真相大白，有人存在这里，秘密炼药以求换是要读，而老鼠吃了被毒死的死球，有些死了，有些带着病毒活了下来，才导致可怕鼠疫，他们回到地面，一丨这里已经空空如也，不知道发生了什么事，突然狄仁杰身边的女贼倒下了，翻译检查发现他已经被老鼠咬，狄仁杰很着急，她想起神奇还有延缓鼠疫发作的药，他到处翻找，却没有找到该找的药，只找到了跟地牢里同样的毒药。这个证据表明，神医就是这次鼠疫的罪魁祸首。狄仁杰回到女贼身边，一心求学的他终于发现自己无能为力，只能看着深爱他的人在他的怀里死去，他不顾安危陪他来到了这地狱，却又总是劝他自私一点，如今他走了，再也不会有人阻拦，狄仁杰的大公无私了，他得到了成全，却第一次哭的像个孩子。后来，狄仁杰在黑夜中继续前进，他非要找到真相不可，而真相就得从不久前说起。

    几个时辰前，数群已经开始上街袭人，三个人被老鼠追上啃食掉了，一管理的人点火逃过一劫，他们惊魂未定分感觉自己命不久矣。但是人一开始煽动百姓，他说，这一切痛苦都是太受害的，他要大家杀到太守府，百姓福他，并随她冲了。

    深夜，守在防疫线的官兵正在休息眯物理，大群难民狂奔而来，推翻隔离栏，疯了一样向官兵们冲去，官府工程断水断粮，难民们恨极了，恨不得伸，但官兵血肉官兵们都抵挡不住，如同蜀君般的难关卡被击破。后来难民们朝泰首府冲去，很快就攻占了太守府，他们抓住太瘦，把他捆成了十字，看手相神医求饶，却被神妮打断，就是要杀了他。就在这时，狄仁杰感到他当着众人的面揭穿了神医和太守的谎言，原来太守想要长生不老病，药神医用监狱囚犯来做活体实验，研制长生不老药，没想到业障太重，反而造成了鼠疫爆发，而神医呢吞下了他自己炼制的长生不老丹，才发现这丹药其实是要命的剧毒，他命不久矣，便吧恨全都指向了太瘦，终于官兵们把神医带走了，这时的太守相狄仁杰求救，但没等他们过去，所群像疯了一样，冲出来抬手，瞬间就被啃成了一具骷髅，狄仁杰赶紧关上大门，把数拘留在院子里。鼠患不除祸根永春三人拿起火把开始质数，狄仁杰把鼠群影像秋裤在里头打碎无数九台，最后放一把火，将所有老鼠全部烧死，终于舒益之源也解决了并邹城中域的太平。后来狄仁杰安葬了女贼，每年都用心给他扫墓，祭奠她，这一年，他突然收到了来自长安城的调令，命他去大理寺就职，书亦遂除，但更多人心里的疫病还要狄仁杰去治理，他会意气风发，他会风光无两，只是他会不会记得，多年以前，曾有一个小姑娘在一个小牢房里等他，他愿意陪她到天涯海角，只可惜西出阳关无故人。